Siguiendo la forma semicircular de la capilla mayor de la iglesia de San Francisco se despliega su magnífico retablo. De estilo barroco fue realizado en el siglo XVIII, siguiendo las trazas de los ejecutados en los conventos de las Esclavas y de las Concepcionistas. También pueden apreciarse cierta similitud con el de Nuestra Señora de los Milagros, patrona de El Puerto, sito en la Iglesia Mayor Prioral, sobre todo, en la disposición y estructura de sus columnas de estípites. 

Compositivamente mantiene, en líneas generales, la estructura impuesta por el escultor portugués Cayetano de Acosta, a mediados del siglo XVIII, en la que se superponen el Sagrario, el Manifestador y el Camerún central. 

Esta magnífica estructura arquitectónica está formada por banco, un cuerpo principal de cinco calles delimitadas por columnas a base de estípites y ático semicircular que llega a ocupar la bóveda del presbiterio.El banco se dispone sobre un alto zócalo de mármol rojo, careciendo de los niños atlantes sobre los que arrancarían las columnas, nota constante en obras de similares características.

En la calle central, el Camarín está rematado por una pequeña hornacina donde existió una escultura de San Miguel Arcángel, hoy sustituida por una efigie del Sagrado Corazón de Jesús, realizada a principios del siglo XIX. Sobre aquél, aparece el ático, el cual incluye una talla del Padre Eterno.

Las cinco calles del cuerpo principal quedan delimitadas por columnas compuestas formadas por estípites, y decoradas a base de guirnaldas florales y frutales y motivos geométricos típicamente dieciochescos. En las calles laterales se despliega un programa iconográfico relacionado con la vida de santos y célebres jesuitas.

Destacar por su calidad de movimientos la escultura de San Cristóbal, colocada en la calle lateral derecha. También las de San Agustín, San Cayetano y Santa Teresa de Jesús. Sobre estos santos se despliegan unos tondos mixtilíneos en los que se representan, en relieve, a varias religiosas ligadas a la orden.

De gran interés iconográfico son los relieves de niños con los torsos desnudos y guirnaldas florales en la cabeza, insertados en el sotobanco, los cuales portan cestas de frutas y flores. Completan esta obra un magnífico juego de querubines desplegados casi por la totalidad del retablo.

En definitiva, el retablo mayor de San Francisco, pese a su recargada ornamentación, posee en sus formas un gran dinamismo que la hacen ser uno de los conjuntos retablísticos más importante de la ciudad de El Puerto de Santa María y la provincia gaditana.

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